Forschende der ETH Z¨¹rich und des Paul Scherrer Instituts (PSI) entdeckten, wie Proteine in der Zelle winzige Fl¨¹ssigkeitstr?pfchen bilden, die wie ein intelligenter molekularer Klebstoff wirken. Dieser haftet an den Enden von Mikrotubuli und sorgt daf¨¹r, dass der Zellkern bei der Zellteilung richtig positioniert wird.
F¨¹r Maschinen mit beweglichen Teilen sind Kopplungen entscheidend. Ob starr oder flexibel, ob Verbindung zwischen den Wellen in einem Motor oder den Gelenken in unserem K?rper: Damit Kopplungen mechanische Kr?fte wunschgem?ss ¨¹bertragen, m¨¹ssen die verwendeten Materialien passen.
Nirgendwo ist dieses Prinzip besser umgesetzt als in einer Zelle: Vielen biologischen Prozessen liegen Wechselwirkungen zwischen beweglichen, miteinander gekoppelten Strukturen zugrunde. Doch wie die Natur solche Kopplungen bewerkstelligt, stellte Wissenschaftler:innen lange vor ein R?tsel.
Nun haben Forschende der ETH Z¨¹rich und des Paul Scherrer Instituts (PSI) eine Kopplung, die f¨¹r die Zellteilung von Hefen notwendig ist, untersucht. Sie haben herausgefunden, dass die Kopplung durch die Kondensation von Proteinen zu einem Fl¨¹ssigkeitstr?pfchen zustande kommt.
Dadurch erreichen die Proteine die perfekten Materialeigenschaften, welche die biologische Funktion gew?hrleisten. Die Ergebnisse wurden soeben in der Fachzeitschrift Nature Cell Biology ver?ffentlicht.
Verbindung zwischen Zugseil und Motor
In ihrer Studie konzentrierten sich die Forschenden auf eine Kopplung, die am Ende eines Mikrotubulus auftritt. Mikrotubuli sind winzige R?hren, die das Zellplasma kreuz und quer durchziehen und aus Proteinbausteinen namens Tubulin bestehen. Sie wirken unter anderem als Zugseile, die Lasten durch die Zelle bef?rdern.
Eine der heikelsten Lasten ist der Zellkern, der das genetische Material der Zelle beinhaltet. In Hefezellen m¨¹ssen die Mikrotubuli den Zellkern zum exakt richtigen Ort zwischen der Mutterzelle und der sich abknospenden Tochterzelle ziehen.
Dazu muss sich der Mikrotubulus mit einem Motorprotein verbinden, welches seinerseits an einem Aktinfilament andockt, das in der Membran der entstehenden Tochterzelle verankert ist. Das Motorprotein beginnt dann dem Aktinfaden entlangzulaufen und zieht dabei den Mikrotubulus so weit in Richtung der Tochterzelle, bis der Zellkern am Ziel zwischen den beiden Zellen angelangt ist.
?Diese Entdeckung ist erst der Anfang eines neuen Verst?ndnisses der Rolle, die intelligente Fl¨¹ssigkeiten in der Zelle spielen.?Yves Barral
Hier spielt nun die Kopplung eine wichtige Rolle: Die Verbindung zwischen dem Mikrotubulus und dem Motorprotein muss die Spannung aushalten, die bei der Fortbewegung des Motorproteins auf dem Aktinfaden auftritt. Sie muss ausserdem daf¨¹r sorgen, dass der Zellkern pr?zise man?vriert werden kann.
?Zwischen dem Mikrotubulus und dem Motorprotein muss ein Klebstoff vorhanden sein. Ohne Kleber l?st sich der Mikrotubulus ab, und es entsteht eine nicht lebensf?hige Tochterzelle ohne genetisches Material?, sagt Michel Steinmetz, Gruppenleiter am PSI und Spezialist f¨¹r die Strukturbiologie von Mikrotubuli.
Flexible nat¨¹rliche Kopplungen
Um diese aussergew?hnliche Kopplung zwischen Mikrotubulus und Aktinfaden zu erreichen, sitzen an der Spitze des Mikrotubulus drei Proteine, die den Kern des sogenannten Kar9-Netzwerks bilden.
Eine Frage trieb die Wissenschaftler:innen lange um: Wie bleiben die drei Kernproteine des Kar9-Netzwerks an der Mikrotubulus-Spitze haften, selbst wenn dem R?hrchen Tubulin-Bausteine entfernt oder hinzugef¨¹gt werden und in benachbarten Abschnitten des Seils St¨¹cke eingef¨¹gt oder herausgeschnitten werden.
Die neuen Erkenntnisse zeigen: so wie ein Fl¨¹ssigkeitstropfen an einer Bleistiftspitze haften bleibt, so haftet auch dieses Fl¨¹ssigkeitstr?pfchen aus kondensierten Proteinen am Ende des Mikrotubulus, selbst wenn dieses w?chst oder schrumpft.
Die Forschenden entdeckten, dass die drei Kar9-Proteine die Eigenschaften einer Fl¨¹ssigkeit dadurch erreichen, dass sie durch ein Netzwerk von schwachen Wechselwirkungen zusammenarbeiten. Da die Proteine an mehreren verschiedenen Punkten interagieren, h?lt der Kleber auch dann, wenn eine der Wechselwirkungen ausf?llt. Das verleiht dem Mikrotubulus gen¨¹gend Flexibilit?t, um selbst unter Spannung mit dem Motorprotein gekoppelt zu bleiben.
?Diese Entdeckung ist erst der Anfang eines neuen Verst?ndnisses der Rolle, die intelligente Fl¨¹ssigkeiten in der Zelle spielen?, sagt Yves Barral, Professor f¨¹r Biochemie der ETH Z¨¹rich. Seine Forschungsgruppe erforscht seit langem an Hefen die Zellteilung. ?Fl¨¹ssigkeiten aus Biomolek¨¹len k?nnen ?usserst raffiniert sein und viel mehr F?higkeiten aufweisen, als wir es aus unserer makroskopischen Sicht gewohnt sind.? Es werde sich wohl noch zeigen, dass solche Fl¨¹ssigkeiten viele ungew?hnliche Funktionen h?tten, die durch die Evolution ¨¹ber Hunderte von Millionen Jahren ausgew?hlt wurden, findet der ETH-Professor.
In ihrer Studie untersuchten die Forscher systematisch die Interaktionen zwischen den drei Proteinkomponenten des Kar9-Netzwerks. Auf der Grundlage von Strukturkenntnissen, die sie in fr¨¹heren Untersuchungen an der Lichtquelle Schweiz SLS am PSI gewonnen hatten, mutierten sie jedes der Proteine, um gezielt Interaktionsstellen zu entfernen und zu beobachten, wie sich dies im Reagenzglas und in lebenden Zellen auswirkte.
In einer L?sung kamen die drei Proteine zusammen, um deutliche Tr?pfchen zu bilden, ?hnlich wie ?ltr?pfchen in Wasser. Um zu beweisen, dass dies auch in lebenden Zellen so abl?uft, untersuchten die Forschenden den Effekt von Mutationen auf die Zellteilung und die F?higkeit der Proteine, das Ende eines schrumpfenden Mikrotubulus nachzuverfolgen.
?Im Reagenzglas war es noch einfach nachzuweisen, dass die fraglichen Proteine miteinander interagierten, um ein fl¨¹ssiges Kondensat zu bilden. Aber es war eine grosse Herausforderung, den ¨¹berzeugenden Beweis daf¨¹r zu finden, dass dies auch in vivo passiert?, sagt Steinmetz. Diesen Beweis zu erbringen, habe sie Jahre gekostet. Steinmetz postulierte die Idee eines fl¨¹ssigen Proteinleims f¨¹r Mikrotubulus-Spitzen mit einer Kollegin aus den Niederlanden bereits 2015.
Kein Standard-Leim
Barral ist fasziniert wie ausgekl¨¹gelt dieser Leim ist. ?Es ist nicht einfach irgendein Klebstoff, sondern er ist smart und kann r?umliche Informationen einbeziehen, um sich gezielt an der richtigen Stelle zu bilden.?
Im Gewirr identischer Mikrotubuli des Zytoplasmas empf?ngt nur ein einziges der R?hrchen das Leimtr?pfchen, dass es ihm erm?glicht, sich an den Aktinfaden anzuh?ngen und den Zellkern (und damit die genetische Information) an den richtigen Ort zu ziehen. ?Wie die Natur es schafft, eine komplexe Struktur am Ende eines einzigen Mikrotubulus zusammenzuf¨¹gen und nicht an anderen, ist wirklich erstaunlich?, sagt er.
Die Forscher glauben, dass die Fl¨¹ssigkeitseigenschaften der Proteine diese aussergew?hnliche Spezifit?t erreichen. So wie ?ltr?pfchen in einer Vinaigrette miteinander verschmelzen, k?nnten sich auf vielen Mikrotubuli zun?chst kleine Tr?pfchen bilden, die dann zu einem gr?sseren Tr?pfchen auf einem einzigen Mikrotubulus zusammenwachsen. Wie dies genau ablaufen k?nnte, ist noch unbekannt und Gegenstand weiterer Untersuchungen in den Labors von Steinmetz und Barral.
Die Studie ist eine Zusammenarbeit zwischen den Gruppen von Michel Steinmetz am PSI und Yves Barral, Professor f¨¹r Biochemie an der ETH Z¨¹rich. Unterst¨¹tzt wurden sie von den ETH-Forschungsteams von Eric Dufresne und J?rg Stelling.
Dieser Text von Wissenschaftsredaktorin Miriam Arell ist zuerst auf der Webseite des Paul Scherrer Instituts (PSI) erschienen.
Literaturhinweis
Meier SM, Farcas A-M, Kumar A, et al. Multivalency ensures persistence 1 of a +TIP-body at specialized microtubule ends. Nature Cell Biology, 19. Dezember 2022, DOI: externe Seite10.1038/s41556-022-01035-2